Nature子刊！相干拉曼驱动铂耐药癌细胞代谢重编程探索，开启精准治疗新篇

在癌症研究领域，代谢重编程一直是科学家们关注的焦点。癌细胞通过改变其代谢方式来适应环境压力和药物治疗，这种能力使得癌症治疗变得极具挑战性。一篇发表在Nature Communications上的研究文章“Metabolic reprogramming from glycolysis to fatty acid uptake and beta-oxidation in platinum-resistant cancer cells”（图1）揭示了铂类耐药癌细胞的代谢重编程机制，而这项研究的关键突破之一正是得益于一种先进的技术——相干拉曼显微成像技术。

图1 研究成果

癌症代谢与铂类耐药性

癌细胞的代谢特征与正常细胞截然不同，它们通常依赖于增强的糖酵解来获取能量，即使在氧气充足的情况下也是如此，这一现象被称为“瓦博格效应”（Warburg Effect）。然而，随着研究的深入，科学家们发现癌细胞的代谢方式远比这复杂得多。它们可以根据环境变化和药物压力，灵活地调整代谢途径，这种能力被称为代谢重编程。

铂类药物（如顺铂）是治疗多种癌症（如卵巢癌）的常用化疗药物，但癌细胞对铂类药物的耐药性是导致治疗失败的主要原因之一。铂类耐药性的发展与癌细胞的代谢重编程密切相关，但具体机制尚不清楚。传统的代谢研究方法往往难以在单细胞水平上精确地描绘癌细胞的代谢变化，尤其是在耐药性发展过程中。

相干拉曼显微成像技术（SRS）在癌症代谢研究中的突破

1. 单细胞水平的代谢异质性揭示

SRS能够在单细胞水平上区分铂类耐药细胞和敏感细胞的代谢特征，揭示细胞代谢的异质性。通过SRS成像，研究者发现铂类耐药细胞表现出更高的脂肪酸摄取和更低的葡萄糖摄取，这种代谢重编程是耐药性发展的关键机制。实验中，耐药细胞（如PEO4和SKOV3-cisR）显示出更高的脂肪酸摄取信号，而敏感细胞（如PEO1和SKOV3）则以葡萄糖代谢为主（图2）

图2 铂类耐药细胞与敏感细胞的代谢差异

2. 快速、无标记的铂类耐药性检测

基于SRS成像的“代谢指数”能够快速、无标记地检测癌细胞对铂类药物的耐药性，具有高灵敏度和特异性。这一方法为临床快速检测铂类耐药性提供了新的工具，有望改善癌症治疗的精准性。代谢指数（脂肪酸摄取与葡萄糖摄取的比值）与铂类耐药性呈线性相关（图3），能够有效区分耐药细胞和敏感细胞。

图3 代谢指数与铂类耐药性的相关性

3. 代谢重编程机制的可视化

SRS成像技术能够实时监测细胞代谢的变化，揭示铂类耐药细胞通过增加脂肪酸摄取和氧化来适应氧化应激的机制。这一发现为理解癌细胞耐药性发展的代谢基础提供了重要的理论依据。实验中，耐药细胞在氧化应激下表现出更高的脂肪酸氧化（FAO）活性，同时NADPH/NADP+比值和ATP/ADP比值降低（图4）。

图4 耐药细胞的代谢重编程机制

4. 代谢干预策略的有效性验证

通过SRS成像技术，研究者能够实时监测代谢干预（如阻断脂肪酸氧化）对铂类耐药细胞的影响，并验证其有效性。这一发现为开发新的联合治疗策略提供了直接的实验证据，有望克服铂类耐药性。实验中，阻断脂肪酸氧化（如使用etomoxir）能够显著抑制耐药细胞的增殖，并重新增强其对铂类药物的敏感性（图5）。

图5 阻断脂肪酸氧化对耐药细胞的影响

综上所述，相干拉曼技术中在本次研究中解决了传统技术难以在单细胞水平精确描绘铂耐药癌细胞代谢重编程的难题。它不仅揭示了铂耐药癌细胞的代谢特征和重编程机制，还为临床检测顺铂耐药性提供了新方法，为开发治疗铂耐药肿瘤的联合治疗策略奠定了基础。这一研究成果为癌症治疗领域带来了新的突破，有望改善癌症患者的治疗效果和预后。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32101-w