前沿技术丨相干拉曼技术赋能肝癌耐药机制研究：从代谢可视化到治疗新突破

在肝癌治疗领域，耐药性一直是阻碍患者生存的“拦路虎”。近期，北京航空航天大学岳蜀华教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的研究成果“Targeting AKR1B1 inhibits metabolic reprogramming to reverse systemic therapy resistance in hepatocellular carcinoma”，将相干拉曼散射技术引入肝细胞癌耐药机制探索，通过精准捕捉耐药细胞的脂质代谢异常，为破解耐药难题提供了全新视角——而这一技术成果的背后，正是相干拉曼技术家族在生物医学研究中强大应用潜力的生动体现。

图1 研究成果

从临床痛点来看，肝癌患者对仑伐替尼、索拉非尼等一线药物的耐药率居高不下，传统研究虽发现耐药细胞存在代谢异常，但难以直观量化脂质分子的动态变化。传统检测手段如尼罗红染色虽能显示脂滴分布，却无法区分脂质分子种类，且荧光标记可能干扰细胞活性；质谱分析虽能精准定量脂质成分，却无法实现活细胞实时成像。这一“看得见却分不清、分得清却看不见”的技术困境，正是相干拉曼成像技术家族大显身手的关键场景。

研究中，团队采用的相干拉曼散射技术（Stimulated Raman Scattering, SRS），该技术正是相干拉曼技术大家族的成像方式之一。该技术依托分子振动的相干放大效应，无需荧光标记即可直接通过特征波数识别特定分子——就像给细胞装上“代谢显微镜”，既能捕捉分子层面的化学特异性，又能实现亚细胞水平的空间分辨率。具体来看，研究通过两种关键检测策略实现突破：一是利用拉曼位移2850 cm⁻¹处的C-H 键振动信号（脂质分子的“特征指纹”），通过相干放大后的拉曼光谱定量分析，直接证实耐药细胞的脂质含量升高且显著高于亲代细胞，这一结果与尼罗红染色的定性观察相互印证，为脂质代谢异常提供了“定性+定量”的双重证据（见图2 拉曼光谱检测及耐药细胞中脂质水平的统计分析）。 

图2 拉曼光谱检测及耐药细胞中脂质水平的统计分析

二是使用氘标记棕榈酸（D₃₁-PA）作为探针，通过检测 2107 cm⁻¹处的氘代C-D键相干拉曼信号（CD_L通道），实时追踪脂肪酸在细胞内的摄取过程（见图3 细胞游离脂肪酸摄取的相干拉曼散射检测）。结果显示，耐药细胞的 CD_L 信号强度远高于亲代细胞，直观揭示了耐药细胞“主动囤积脂肪酸”以支撑应激生存的代谢机制——这一动态追踪能力，正是相干拉曼技术超越传统固定样本检测的核心优势。

 图3 细胞游离脂肪酸摄取的相干拉曼散射检测

SRS成像直接证明“耐药细胞脂肪酸摄取能力增强”：

• 传统荧光染色（如Nile Red）只能“静态观察脂滴积累量”，无法区分脂滴是“自身合成增加”还是“外源摄取增加”；

• SRS通过“氘标记棕榈酸（D₃₁-PA）”探针，利用拉曼位移信号（2107cm⁻¹，对应氘标记脂质的振动特性），可动态追踪外源脂质进入细胞的过程，直接量化摄取效率——结果显示耐药细胞的脂质摄取信号显著强于亲本细胞，明确了“摄取增强”是脂滴积累的重要原因之一，进而支撑“脂质代谢活跃促进耐药”的机制。

这些技术贡献最终指向重要的临床价值：通过相干拉曼技术明确的“脂质代谢异常-耐药”关联，不仅验证了 AKR1B1（调控脂质合成的关键酶）作为治疗靶点的合理性，还为依帕司他（AKR1B1 抑制剂）的联合用药提供了代谢层面的直接证据。

综上，本研究中相干拉曼散射技术的成功应用，不仅揭示了肝癌耐药的全新机制，更展现了相干拉曼技术家族在肿瘤代谢研究中的核心价值。从基础科研层面，它为“代谢重编程驱动耐药”这一理论提供了可视化、定量化的直接证据；从临床转化层面，它为耐药标志物的筛选、治疗效果的实时监测提供了全新技术路径。而这，正是相干拉曼技术赋能生命科学研究的典型范式——未来，随着相干拉曼技术在空间分辨率、检测速度、多模态联用等方面的进一步升级，必将在肿瘤精准诊疗、代谢疾病机制探索等领域发挥更大作用，为破解更多医学难题提供“看见分子、读懂代谢”的核心工具。